Bothrops es la denominación de un género de serpientes venenosas distribuidas en varias regiones de América. Imagen de Luiz Vicente Campos, desde Poconé, estado de Mato Grosso, Brasil. (Wikicommons)
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Actualmente, la Organización Mundial de la Salud (OMS) considera al envenenamiento por mordeduras de serpientes (accidentes ofídicos) como una enfermedad tropical desatendida.

Los accidentes ofídicos representan un gran problema de salud pública en países tropicales y subtropicales. Aunque el número exacto de estos accidentes es desconocido, se estima que pueden afectar a 5,4 millones de personas por año, ocasionando entre 81.000 y 138.000 muertes anuales y alrededor del triple de casos de amputación y discapacidad permanente (OMS, 2019).

El estudio de venenos de serpientes es importante ya que proporciona informaciones sobre su composición química y sobre las características de las moléculas que componen el veneno, lo que contribuye para tratar a miles de personas afectadas por mordidas. Entre el 90 y el 95 % de los venenos está representado por péptidos y proteínas, compuestos que están relacionados a un amplio espectro de efectos farmacológicos (Lomonte et al., 2014).

Conversamos con Jorge Javier Alfonso, doctor en biología experimental por la Universidade Federal de Rondônia. Jorge es colaborador del Centro para el Desarrollo de la Investigación Científica (CEDIC) e investigador categorizado de Nivel I por el Programa Nacional de Incentivo al Investigador (PRONII) Conacyt-Paraguay.

Desde el 2013, Jorge se desempeña en el área de aislamiento y caracterización bioquímica de proteínas provenientes de venenos de serpientes, así como en la expresión de proteínas recombinantes. Actualmente realiza un posdoctorado en la FIOCRUZ de Rondônia (FIOCRUZ-RO) con un proyecto que consiste en la identificación de inhibidores de ciertas enzimas, consideradas dianas farmacológicas (es decir, blancos viables para la actuación de fármacos).

Estas enzimas pueden estar presentes en Trypanosoma cruzi, Leishmania spp. o en Plasmodium falciparum, causantes de la enfermedad de Chagas, la leishmaniasis y la malaria, respectivamente.

-¿Por qué es relevante estudiar y entender la composición de los venenos de serpientes?

En las últimas décadas, grupos de investigación con experiencia en diferentes áreas como farmacología, biología evolutiva, biología molecular y estructural, biofísica y medicina clínica se dedican a estudiar los venenos de serpientes con cuatro objetivos principales:

i) Determinar el mecanismo de acción de los diferentes componentes del veneno,
ii) Identificar vías o moléculas que puedan comportarse como agentes neutralizantes de la toxicidad y de los diversos efectos que causan los accidentes ofídicos,
iii) Desarrollar herramientas específicas que permitan alcanzar una mejor comprensión sobre los procesos fisiológicos relacionados a los envenenamientos, tanto a nivel celular como molecular, y finalmente, 
iv) Desarrollar prototipos de fármacos basados en estructuras de toxinas (Kini and Fox, 2013).

Figura 1: Perfil cromatográfico y electroforético de la BmatTX-IV, aislada de ejemplares de B. mattogrossensis de Paraguay. (Alfonso, et al., 2019)

-¿Qué uso tiene el conocimiento detallado de la composición química de los venenos?

Cabe destacar que disponer de informaciones detalladas sobre la composición química de los venenos de serpientes es muy importante a nivel científico y tiene una aplicación directa en la medicina, considerando que las variaciones en la composición de los venenos podrían conducir a diferentes manifestaciones clínicas.

Herramientas de bioquímica, biología molecular, proteómica, etc., proporcionaron informaciones importantes sobre los venenos. En este sentido, varios autores sugieren que factores tales como distribución geográfica, dieta, sexo y edad de las serpientes pueden ocasionar variaciones cualitativas y cuantitativas en la composición de los venenos, lo que podría ocasionar alteraciones en las manifestaciones clínicas que son producto del envenenamiento ofídico.

Además de proporcionar datos importantes acerca de la composición de toxinas presentes en los venenos, los estudios de caracterización pueden contribuir bastante para conocer mejor la biología, la ecología y la evolución de las serpientes. (Lomonte et al., 2014).

-¿En qué contexto los venenos de serpientes podrían contribuir con la identificación de nuevos agentes farmacéuticos?

Históricamente, es sabido que la biodiversidad es una fuente valiosa para la identificación de moléculas con potencial biotecnológico. Varios grupos de investigación alrededor del mundo han descrito el papel que tienen los productos naturales para la identificación de nuevos agentes terapéuticos.

Las investigaciones hacen referencia a la diversidad química, biológica y estructural de las moléculas y destacan la importancia de realizar estudios multidisciplinarios con el objetivo fortalecer esta línea de investigación.

Hablando específicamente de venenos de serpientes, moléculas provenientes de esta fuente se han destacado en la literatura científica por presentar un gran potencial. Un claro de ejemplo es el fármaco Captopril®, un medicamento anti-hipertensivo, basado en péptidos presentes en el veneno de Bothrops jararaca (Camargo et al., 2012).

-¿Existen grupos que trabajan en esta línea de investigación en Paraguay?

El Centro para el Desarrollo de la Investigación Científica (CEDIC) realiza desde hace doce años diversas investigaciones, y una de ellas está relacionada con la evaluación del potencial antiparasitario de moléculas, tanto de origen natural como sintético, sobre Trypanosoma cruzi y Leishmania spp.

En ese sentido, durante mi trabajo de maestría y doctorado en la FIOCRUZ-RO, tuvimos la oportunidad de realizar investigaciones en colaboración con varios grupos de referencia en el área, lo que nos dio la posibilidad de publicar varios resultados.

Tuvimos la oportunidad de caracterizar parcialmente el veneno de ejemplares de Bothrops mattogrossensis de Paraguay (Alfonso et al., 2019), pudiendo aislar una toxina que denominamos BmatTX-IV, una fosfolipasa A2, bastante estudiada en los venenos botrópicos debido a sus efectos farmacológicos.

En colaboración con centros de Brasil como el Instituto Butantan, la Universidad Estadual de São Paulo (UNESP), la Universidad Federal Fluminense (UFF), entre otros, identificamos otras toxinas de venenos botrópicos de Brasil, demostrando que pueden presentar diversas actividades biológicas, entre ellas, efecto antiparasitário. (Grabner et al., 2017; Sobrinho et al., 2018).

Por otro lado, el CEDIC también estuvo realizando investigaciones con venenos de sapos. En colaboración con grupos de Chile, hemos logrado caracterizar venenos de ejemplares de Rhinella spp. de Paraguay y hemos  demostrado el potencial antitumoral de esas secreciones (Schmeda-Hirschmann et al., 2017).

Aquí es muy importante dejar en claro que son estudios preliminares y aunque fueron resultados publicados, de ninguna manera estamos proponiendo a los venenos o a las toxinas (por razones obvias) como un posible tratamiento.

Figura 2: Estructura cristalográfica de BmooMP α-I (Codigo PDB: 3GBO). Este modelo disponible en el PDB fue utilizado para analizar la interacción con la enzima pfPNP de P. falciparum (Martins, et al., 2019)

-¿Qué se trata de obtener en este tipo de investigaciones?

Este tipo de investigaciones tienen el objetivo de demostrar que estas moléculas pueden tornarse herramientas importantes, sin embargo, deben realizarse estudios adicionales para comprender mejor los efectos biológicos y moleculares de las toxinas para determinar el mecanismo de acción en los parásitos.

En este sentido, recientemente en un trabajo de la FIOCRUZ-RO hemos relatado que una toxina del veneno de Bothrops moojeni (una metaloproteasa denominada BmooMP α-I) presenta un potente efecto antiparasitario contra Plasmodium falciparum.

Para intentar comprender uno de los potenciales mecanismos de acción, análisis por bioinformática sugirieron que una pequeña región de la metaloproteasa (toxinas asociadas a hemorragia, edema, inflamación y necrosis, que son algunas manifestaciones clínicas del envenenamiento ofídico) puede interactuar con una enzima clave del parásito, denominada pfPNP.

Posteriormente, fue sintetizada esa región de la toxina y mediante herramientas de biología molecular y bioquímica, fue demostrado que efectivamente, la molécula sintetizada fue capaz de ocasionar alteraciones en las propiedades de la enzima del parásito, causando inhibición de su actividad enzimática (Martins et al., 2019).

Considerando los resultados obtenidos en este trabajo, se sugiere dar continuidad a las investigaciones para determinar si los efectos causados por la molécula pueden afectar la viabilidad del parásito.

Es importante reiterar que son resultados preliminares y que son necesarios diversos estudios y que cada molécula debe pasar por diversas etapas para llegar a ser considerado un fármaco. En ese sentido, debemos tener bastante cuidado cuando hablamos de productos naturales, sobre todo en nuestro país, ya que muchas veces estos productos son consumidos y hasta recomendados sin mucho criterio científico.

-¿Te gustaría agregar algo más?

Aprovechando esta oportunidad me gustaría destacar la relevancia de la ciencia y subrayar que es sumamente importante la inversión del Estado paraguayo para el progreso del Paraguay. Los gobiernos que han invertido en ciencia y tecnología para el desarrollo de sus países han colectado los frutos de esa inversión y no se han arrepentido.

El país cuenta con investigadores y profesionales bastante preparados a nivel académico, técnico y científico que pueden contribuir favorablemente en salud pública y en la educación en Paraguay.

 

Referencias

-Alfonso, J.J., Kayano, A.M., Fidelina, A., Garay, G., Simões-silva, R., Sobrinho, J.C., Vourliotis, S., Soares, A.M., Calderon, L.A., Celeste, M., Gómez, V., 2019. Isolation, biochemical characterization and antiparasitic activity of BmatTX-IV, a basic Lys49-Phospholipase A2 from the Venom of Bothrops mattogrossensis from Paraguay 2041–2048.

-Camargo, A.C.M., Ianzer, D., Guerreiro, J.R., Serrano, S.M.T., 2012. Bradykinin-potentiating peptides: Beyond captopril. Toxicon 59, 516–523.

-Grabner, A.N., Alfonso, J., Kayano, A.M., Moreira-Dill, L.S., dos Santos, A.P. de A., Caldeira, C.A.S., Sobrinho, J.C., Gómez, A., Grabner, F.P., Cardoso, F.F., Zuliani, J.P., Fontes, M.R.M., Pimenta, D.C., Gómez, C.V., Teles, C.B.G., Soares, A.M., Calderon, L.A., 2017. BmajPLA2-II, a basic Lys49-phospholipase A2 homologue from Bothrops marajoensis snake venom with parasiticidal potential. Int. J. Biol. Macromol. 102, 571–581.

-Kini, R.M., Fox, J.W., 2013. Milestones and future prospects in snake venom research. Toxicon 62, 1–2.

-Lomonte, B., Fernández, J., Sanz, L., Angulo, Y., Sasa, M., Gutiérrez, J.M., Calvete, J.J., 2014. Venomous snakes of Costa Rica: Biological and medical implications of their venom proteomic profiles analyzed through the strategy of snake venomics. J. Proteomics 105, 323–339.

-Martins, G., Holanda, R., Alfonso, J., Gómez, A., dos Santos, A., de Lima, A., Francisco, A., Teles, C., Teles, G., Zanchi, F.B., Soares, A., 2019. Identification of a peptide derived from a Bothrops moojeni metalloprotease with in vitro inhibitory action on the Plasmodium falciparum purine nucleoside phosphorylase enzyme (PfPNP ). Biochimie 162, 97–106.

-OMS, 2019. Mordeduras de serpientes venenosas. Datos y cifras. 

-Schmeda-Hirschmann, G., Gomez, C.V., Rojas de Arias, A., Burgos-Edwards, A., Alfonso, J., Rolon, M., Brusquetti, F., Netto, F., Urra, F.A., Cárdenas, C., 2017. The Paraguayan Rhinella toad venom: Implications in the traditional medicine and proliferation of breast cancer cells. J. Ethnopharmacol. 199, 106–118.

-Sobrinho, J.C., Kayano, A.M., Simões-Silva, R., Alfonso, J.J., Gomez, A.F., Gomez, M.C.V., Zanchi, F.B., Moura, L.A., Souza, V.R., Fuly, A.L., de Oliveira, E., da Silva, S.L., Almeida, J.R., Zuliani, J.P., Soares, A.M., 2018. Anti-platelet aggregation activity of two novel acidic Asp49-phospholipases A2 from Bothrops brazili snake venom. Int. J. Biol. Macromol. 107, 1014–1022.

 

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Columnista y editora científica de Ciencia del Sur. MSc y PhD en Biología Parasitaria con énfasis en Biología Molecular aplicada a microorganismos por el Instituto Osvaldo Cruz (Fiocruz) de Río de Janeiro, Brasil. Fabiola obtuvo su licenciatura en Biología de la Facultad de Ciencias Naturales y Exactas de la Universidad Nacional de Asunción. Realizó un posdoctorado en la Universidad de Bath - Inglaterra y es colaboradora externa del Centro para el Desarrollo de la Investigación Cientifica. Actualmente se desempeña como Research Assistant en el Instituto Sanger de Cambridge, Reino Unido.

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